PET/CT como biomarcador precoz de respuesta en pacientes con metástasis: aportación de los microarrays de expresión génica.

Abstract

En el presente trabajo se ha pretendido mostrar la contribución de los microarrays de expresión génica (MAGE) a la definición del PET/CT como un biomarcador cualificado de respuesta temprana en pacientes metastáticos. Es conocido que la proliferación de las células cancerosas consume una elevada cantidad de glucosa, que es convertida en lactato aún en presencia de oxígeno (efecto Warburg). Este efecto ha sido útil para detectar tumores metabólicamente activos mediante FDG-PET/CT, aunque su uso en la determinación de la respuesta temprana es aún controvertido. Además, los mecanismos moleculares que condicionan la captación de FDG por parte de la célula tumoral no están completamente esclarecidos. En este estudio se han utilizado los MAGE para identificar los genes más relevantes implicados en la captación de FDG en pacientes con metástasis de diferente histología. Para ello se realizaron MAGE sobre biopsias congeladas de tumor y la cuantificación del SUV mediante FDG-PET/CT en la misma localización metastática biopsiada, con un intervalo máximo de 8 semanas y antes de comenzar el tratamiento. Se seleccionaran aquellas sondas más representativas por su contribución positiva o negativa con el SUV, generándose con ellas un modelo de predicción de basado en PLS-3, método éste entre los probados que producía menor RMSE. Adicionalmente se realizó la interpretación de los fenómenos biológicos (IBP) derivados de los genes seleccionados se hizo mediante distintos recursos bioinformáticos públicos disponibles. En este trabajo se incluyeron 71 pacientes en el training set y 13 en el validation set, todos ellos con metástasis de diferente origen histológico. Finalmente se seleccionaron las 909 sondas que mejor se correlacionaron con SUV, estableciendo el umbral del coeficiente de regresión seleccionado que fue de ≤ -1 y ≥ +1mediante 10-fold CV (resultando 333 con CR positivo y 576 con CR negativo). Se confeccionó una firma genómica de FDG basada en estas 909 sondas mediante PLS-3, calculándose un RMSE de 0.645 para el validation set con los datos de SUV medidos (resultado éste comprendido dentro del 95% CI de RMSE determinado para el modelo inicial mediante 10-fold CV x5). En los estudios bioinformáticos realizados en los genes seleccionados para la elaboración del modelo predictivo del SUV, se ha constatado que una interpretación más completa de los distintos aspectos de la biología asociada a la captación de FDG en tumores metastásicos requiere de la utilización combinada y complementaria de distintos recursos bioinformaticos, no siendo posible que ninguno de ellos por sí solo sea capaz de aportar una perspectiva completa del fenómeno biológico complejo que es el SUV, que requiere de un notable número de genes para su predicción. En la interpretación del significado biológico de las subredes de genes con correlación postiva o negativa con el SUV se deduce que, en condiciones de abundancia de glucosa (SUV alto) predominarían los procesos biológicos tumorales: procesamiento del mRNA y del tRNA, la biogénesis de ribosomas, el procesamiento de proteínas, la proliferación celular, la respuesta inmune y un metabolismo energético aumentado. Sin embargo en situaciones de escasez de glucosa (SUV bajo), predominarían los procesos biológicos del microambiente encaminados a proporcionar un mayor aporte de glucosa al tumor, como son los fenómenos de adhesión y de reorganización del citoesqueleto, de vasculogénesis y angiogénesis, de finalización de la transcripción, de motilidad celular y de transporte intracelular, de activación de vías de señalización de E-cadherina y fenómenos de autofagia. En este trabajo se ha confeccionado la primera firma genómica publicada realizada en pacientes metastásicos que predice adecuadamente la captación de FDG. Tal y como se desprende de estos resultados, se confirma que la captación de FDG es un fenómeno complejo que involucra múltiples procesos biológicos, apuntando al valor de la PET/CT en la respuesta temprana.