Estudio Farmacogenético de la Respuesta al Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 (Rituximab) en el Tratamiento de Pacientes con Linfoma Folicular.

Abstract

El linfoma folicular es un Linfoma no Hodgkin (LNH) derivado de la expansión neoplásica de linfocitos B procedentes del centro germinal. Es el segundo subtipo de LNH más frecuente. Se caracteriza por ser una enfermedad de crecimiento lento que no suele manifestarse de forma precoz. A pesar del tratamiento recibido, la mayoría recaen, por lo que se le considera una enfermedad incurable a la terapia convencional. La incorporación del rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, como inmunoterapia en el tratamiento del linfoma folicular se ha convertido en una terapia esencial, mejorando de forma significativa la supervivencia y presentando un perfil de toxicidad aceptable. Sin embargo, todavía existen dos restos importantes, como son la falta de respuesta al tratamiento y las resistencias. La variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos es bien conocida y plantea un problema en la medicina, asociándose tanto a factores genéticos como no genéticos. La farmacogenética estudia la variación individual de la respuesta farmacológica según la secuencia de ADN de un paciente y tiene por objetivo identificar variaciones genéticas o polimorfismos en genes relacionados con el mecanismo de acción de los fármacos que puedan influir en su eficacia y seguridad. La apoptosis se ha establecido como uno de los mecanismos de acción del rituximab, por lo que identificar polimorfismos en genes que codifican para moléculas implicadas con la apoptosis, tales como FAS, FASL, TRAILR1, TRAIL y TNFR1, que puedan influir en la variabilidad de la respuesta podría ser útil en el manejo clínico de los pacientes con linfoma folicular tratados con rituximab. Por el momento, no existen estudios publicados que analicen la influencia de estos polimorfismos y la respuesta a rituximab, de ahí la importancia de investigar acerca de los mismos. El objetivo principal de este estudio es evaluar la influencia de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en genes que codifican para receptores y ligandos relacionados con la apoptosis, en la respuesta al tratamiento de inducción en primera línea con rituximab, en pacientes diagnosticados de linfoma folicular. MATERIAL Y MÉTODOS: En el estudio se incluyeron 126 pacientes diagnosticados de linfoma folicular procedentes de las Áreas de Salud II y VI del Servicio Murciano de Salud que iniciaron tratamiento de inducción en primera línea con esquemas farmacológicos que contenían rituximab. La respuesta obtenida a mitad del tratamiento de inducción y al finalizar el mismo se evaluó mediante técnicas de imagen (TAC o PET-TAC). Los SNPs en genes que codifican para receptores y ligandos relacionados con la apoptosis estudiados fueron TRAILR1 rs20575, TRAILR1 rs20576, TRAILR1 rs2230229, TRAIL rs12488654, FAS rs1800682, FASL rs763110 y TNFR1 rs757455. También se evaluaron diversas variables clínicas que podían influir en la respuesta al tratamiento. El análisis estadístico realizado ha consistido en un análisis descriptivo, análisis de la asociación de las variables a estudio con la respuesta, análisis de la asociación de las variables a estudio con los polimorfismos, análisis univariante mediante regresión logística binaria no ajustada, análisis de regresión logística binaria multivariante y análisis de supervivencia. RESULTADOS: No se ha encontrado asociación significativa entre los polimorfismos TRAILR1 rs20576, TRAILR1 rs2230229, TRAIL rs12488654 y FAS rs1800682 con la respuesta. Sin embargo, el genotipo AA para TNFR1 rs757455 fue más elevado en el grupo de respondedores parciales/no respondedores [RpP-NoRp (49,2%)] que en el de respondedores (30,3%) a mitad del tratamiento, presentando una tendencia a la significación estadística (p=0,077). El análisis multivariante a mitad del tratamiento mostró que la evaluación mediante PET-TAC (OR=3,215, IC95% 1,020-10,137, p=0,046) y el genotipo AA para TNFR1 rs757455 (OR=2,849, IC95% 1,037-7,824, p=0,042) fueron factores predictores positivos independientes de no respuesta completa a rituximab, en un modelo multivariado parsimonioso con una buena calibración [Chi2 de 6,848 (6 grados de libertad, p=0,335)] y discriminación [estadístico C=0,722 (IC95% 0,615-0,828)]. Asimismo, el genotipo CC para TRAILR1 rs20575 fue más elevado en el grupo de respondedores (27,5%) que en el de RpP-NoRp (11,8%) al final del tratamiento presentando una tendencia a la significación estadística (p=0,064). El genotipo CC para FASL rs763110 también presentó diferencias estadísticamente significativas en la distribución (p=0,028), siendo más frecuente en el grupo de respondedores (34,1%) que en el de RpP-NoRp (14,3%) al final del tratamiento. En el análisis multivariante al final del tratamiento mostró que el género femenino (OR=0,370, IC95% 0,142-0,963, p=0,042) y el genotipo CC para TRAILR1 rs20575 (OR=0,126, IC95% 0,025-0,631, p=0,012) fueron factores predictores negativos independientes de no respuesta completa a rituximab, en un modelo multivariado parsimonioso con una buena calibración [Chi2 de 3,619 (7 grados de libertad, p=0,823)] y discriminación [estadístico C=0,753 (IC95% 0,660-0,847)]. CONCLUSIONES: En pacientes con linfoma folicular tratados con rituximab como fármaco incluido en esquemas de inducción en primera línea se ha podido establecer relaciones de asociación significativa entre la respuesta al tratamiento y SNPs en genes que codifican para moléculas relacionadas con la apoptosis.