Estudio de la variabilidad genética en la respuesta al tratamiento con Cinacalcet en pacientes con hemodiálisis.

Abstract

La afectación ósea en la Enfermedad Renal Crónica engloba una serie de alteraciones del metabolismo óseo-mineral entre las que se incluye el hiperparatirodismo secundario y las calcificaciones vasculares. Cinacalcet es una agente calcimimético que se une al receptor sensor del calcio de la glándula paratiroides y lo hace más sensible a las acciones del calcio extracelular, reduciendo los niveles de paratohormona. Sin embargo, cinacalcet muestra una gran variabilidad interindividual en cuanto a su acción terapéutica. Este estudio examina si polimorfismos de genes relacionados con la farmacocinética (CYP p450) y la farmacodinamia del fármaco (CASR, VDR y GC) podrían ser causa de la variabilidad en la respuesta a tratamiento con cinacalcet, en pacientes sometidos a hemodiálisis. Objetivo: determinar si en hemodiálisis los diferentes polimorfismos de los genes CASR (rs1501899, rs1042636, rs1801725, rs1801726, y rs7652589), VDR (rs154441 (Bsml), rs2228570 (Fokl), rs7975323 (Apol) y rs731236 (Taql)), GC (rs4588 y rs7048) y CYP450 (rs762551, rs2740574, rs35742686 y rs3892097) influyen en la variabilidad de respuesta a cinacalcet, medido como concentraciones séricas de paratohormona aplicando criterios de las guías NICE. Material y métodos: estudio, descriptivo, ambispectivo y monocéntrico realizado con 158 pacientes en hemodiálisis que reciben tratamiento con cinacalcet durante 12 meses (dosis inicial 30 mg). El análisis de genotipado se realizó mediante discriminación alélica y el test de equilibrio de Hardy-Weinberg se aplicó para la distribución de frecuencias genotípicas. Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple para determinar los predictores de los niveles de paratohormona a los 12 meses. El análisis estadístico se realizó con SPSS 20. Resultados: la población del estudio estaba formada por 57 mujeres (36,1%) y 101 hombres, con una edad media de 63,9 ± 15,5 años. Según el criterio de la guía NICE, 105 (66,5%) pacientes respondieron positivamente a cinacalcet y 53 pacientes (33,5%) no respondieron. No hubo diferencias estadísticas significativas (p > 0,05) entre los pacientes que respondieron y los que no respondieron en términos de sexo comorbilidad, edad, tiempo en diálisis, índice de masa corporal, variables bioquímicas, presencia de enfermedad cardiovascular/factores de riesgo y el uso de quelantes de fósforo o paricalcitol al inicio del estudio. No se encontraron diferencias significativas en el análisis de polimorfismos simples o múltiples (desequilibrio de ligamiento y análisis de haplotipos) para los genes estudiados, salvo en la variante T436K del polimorfismo GC rs4588 que mostró una asociación con una peor respuesta al tratamiento con cinacalcet [G/T-T/T; odds ratio (OR) = 0,17; intervalo de confianza (IC) del 95% 0,08-0,36; Criterio de información de Akaike = 181,6; p < 0,000007}. Conclusiones: Según nuestros resultados no parece que los polimorfismos de los genes estudiados sean predictores importantes de respuesta a cinacalcet, salvo en la variante T436K del polimorfismo GC rs4588 mostró una asociación con una peor respuesta al tratamiento con cinacalcet. Si la asociación descrita aquí, se valida con ensayos más amplios, puede explicar en parte las diferencias interindividuales en la respuesta a la respuesta al tratamiento con cinacalcet en pacientes en hemodiálisis y puede ser útil para el ajuste de la dosis.