Utilidad de la calprotectina sérica para la predicción de la mortalidad a los 28 días en pacientes críticos con sepsis

Abstract

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica desregulada a un proceso infeccioso grave y representa un desafío global en salud pública, debido a su alta tasa de incidencia y elevada mortalidad. Además, es una de las principales causas de ingreso en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) hospitalarias. Dado que se trata de una enfermedad tiempo-dependiente, se considera una emergencia sanitaria que requiere de atención médica inmediata por parte de un equipo multidisciplinar. Por lo tanto, es de vital importancia detectarla de manera precoz, identificar a los pacientes con un elevado riesgo de mortalidad y proporcionar un manejo y tratamiento adecuados en las primeras horas de su desarrollo, ya que es esencial para la supervivencia del paciente. Las escalas predictivas y de gravedad, como Sequential Organ Failure Assessment, (SOFA), se utilizan habitualmente en las UCI para ayudar en la toma de decisiones, pero su uso ha sido cuestionado. Por esta razón, es de gran utilidad disponer de herramientas estandarizadas para evaluar el riesgo en pacientes sépticos. Los marcadores bioquímicos son fácilmente medibles, objetivos y fiables, por lo que podrían ser útiles en la estratificación del riesgo del paciente con sepsis. La proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT) son dos de los biomarcadores más utilizados en la práctica asistencial; sin embargo, su capacidad para predecir la mortalidad en los pacientes con sepsis es limitada. Por esta razón, se requiere continuar identificando nuevos biomarcadores de respuesta inflamatoria e infección. La calprotectina, una proteína de la familia S-100 que se encuentra principalmente en el citoplasma de los neutrófilos, se ha identificado como un biomarcador de inflamación, por lo que podría servir como herramienta en el manejo de la sepsis. En esta tesis doctoral, hemos evaluado la utilidad de la calprotectina sérica como biomarcador para predecir la mortalidad a los 28 días en pacientes con sepsis, en comparación con PCR, PCT, lactato y la escala de disfunción orgánica SOFA.

Material y métodos Diseñamos un estudio unicéntrico, prospectivo y observacional, en el que se incluyeron pacientes adultos ingresados en la UCI con diagnóstico de sepsis/shock séptico en base a los criterios de la definición Sepsis-3. Se analizaron las concentraciones séricas de los biomarcadores calprotectina, PCR y PCT al ingreso y a las 24 horas de estancia en UCI. La calprotectina sérica fue medida mediante un ensayo inmunoturbidimétrico tipo PETIA (Gentian AS, Noruega) adaptado a un analizador Cobas 702 (Roche Diagnostics, Suiza). También se realizó la medición de lactato y el cálculo de la escala SOFA al ingreso en UCI. Mediante la historia clínica informatizada, se recogieron datos demográficos y variables clínicas de los pacientes. El rendimiento y la capacidad de discriminación en función del evento mortalidad a los 28 días de los biomarcadores, el lactato y la escala SOFA, se analizaron mediante el análisis Area Under the Curve Receiver Operating Characteristics (AUC ROC). La asociación entre las variables del estudio (incluyendo datos demográficos, comorbilidades, biomarcadores, lactato y la escala SOFA) y el riesgo de mortalidad a los 28 días se evaluó mediante el análisis de regresión logística binaria y las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.

Resultados La población final incluyó 173 pacientes adultos diagnosticados de sepsis (58,4%) y de shock séptico (41,6%). La mediana de edad fue de 67 años [Rango Intercuartílico (RIC): 55-76] y el 63% de los pacientes eran varones. La tasa de mortalidad a los 28 días fue del 15%. En cuanto a las características microbiológicas, se identificó el microorganismo causante de la infección en un 75,7% de los pacientes, siendo las bacterias gram negativas la etiología principal (39,9%). Se documentó un episodio de bacteriemia en el 46,9% de los pacientes con solicitud de hemocultivo, y Escherichia coli fue la bacteria más comúnmente aislada. El foco de infección más frecuente fue el origen abdominal, presente en un 42,8% de los casos. Al ingreso, sólo se observaron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de lactato [3,0 mmol/L (RIC: 2,3-6,2) vs. 2,2 mmol/L (RIC: 1,3-2,5); p = 0,001], más altas en los pacientes que fallecieron en comparación a los que sobrevivieron, al igual que el valor de la escala SOFA [10 (RIC: 8-14) vs. 7 (RIC: 5-9); p <0,001]. Este hallazgo no se encontró en el resto de biomarcadores estudiados, donde las concentraciones no difirieron entre el grupo de pacientes fallecidos vs no fallecidos, PCR [23,6 mg/dL (15,4%) vs. 25,3 mg/dL (11,9%); p = 0,535], PCT [15,6 ng/mL (RIC: 6,7-27,6) vs. 13,5 ng/mL (RIC: 4,4-38,1); p =0,731] y calprotectina [7,0 mg/L (RIC: 3,1-10,1) vs. 6,5 mg/L (RIC: 4,1-10,6); p =0,768]. Respecto a la capacidad de los biomarcadores para predecir la mortalidad, sólo lactato y SOFA mostraron un rendimiento estadísticamente significativo con un AUC ROC de 0,70 [Intervalo de confianza 95% (IC95%): 0,62-0,77; p <0,001] y de 0,74 (IC95%: 0,66-0,80; p <0,001), respectivamente. En cuanto al análisis de las concentraciones de los biomarcadores PCR, PCT y calprotectina medidos en las primeras 24 horas de estancia en UCI en función de la mortalidad a los 28 días, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, PCR [26,5 mg/dL (13,6%) vs. 25,2 mg/dL (11,1%); p = 0,650], PCT [25,4 ng/mL (RIC: 6,2-57,5) vs. 10,5 ng/mL (RIC: 4,2-31,4); p =0,050] y calprotectina [11,5 mg/L (RIC: 4,4-14,9) vs. 6,1 mg/L (RIC: 3,4-11,5); p =0,167]. En el aclaramiento de los biomarcadores a las 24 horas, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes fallecidos y los que no fallecieron en los tres biomarcadores estudiados, aclaramiento de PCR [-6,4% (RIC 55,3-8,5) vs. 4,1% (-30,0-24,3); p = 0,040], aclaramiento de PCT [-12,9% (RIC: -101,5-37-3) vs. 29,5% (-5,1-44,5); p = 0,006] y aclaramiento de calprotectina [-27,8% (RIC: -50,6-15,4) vs. 1,8% (-29,2-26,6); p = 0,019], con valores más altos en el grupo de los pacientes que no fallecieron. Los aclaramientos de los tres biomarcadores presentaron rendimientos significativos moderados para la predicción de la mortalidad a los 28 días, con un AUC ROC para PCT de 0,67 (IC95%: 0,55-0,79; p = 0,007), AUC ROC para PCR de 0,63 (IC95%: 0,55-0,70; p = 0,021) y AUC ROC para calprotectina de 0,64 (IC95%: 0,53-0,76; p = 0,016). Se analizó la combinación de los biomarcadores que presentaron un rendimiento significativo en el análisis individual de las curvas ROC y la escala SOFA. En todas las combinaciones se mejoró numéricamente el valor del AUC ROC, pero sólo la combinación de aclaramiento calprotectina y la escala SOFA mostró un incremento significativo en comparación al rendimiento aislado de la escala SOFA, con un AUC ROC de 0,80 (IC 95%: 0,77-0,88; p < 0,001). En el análisis multivariante, el lactato al ingreso presentó la asociación más fuerte con el riesgo de mortalidad [OR: 2,055 (IC95%: 0,925-4,568); p = 0,077], seguido del aclaramiento de calprotectina a las 24 horas [OR: 2,006 (IC95%: 1,047-3,843); p = 0,036], el aclaramiento de PCT [OR: 1,716 (IC95%: 1,090-2,701); p = 0,020] y la escala SOFA [OR: 1,252 (IC95%: 1,062-1,477); p = 0,008].

Conclusiones Tanto la medida de lactato en sangre como la puntuación de la escala SOFA al ingreso, son variables que muestran un rendimiento significativo para predecir la mortalidad a los 28 días en pacientes con sepsis y shock séptico. La medición en serie de los biomarcadores PCR, PCT y calprotectina proporciona mejores resultados que su determinación aislada, pero el rendimiento para predecir la mortalidad a los 28 días es moderado. La combinación de la escala SOFA con el aclaramiento de calprotectina a las 24 horas de estancia en UCI demuestra ser la mejor combinación, mostrando el mayor rendimiento en la predicción de mortalidad a los 28 días y superando la capacidad de la escala SOFA. La estrategia de combinar biomarcadores y escalas pronósticas mejora la capacidad predictiva en comparación con utilizar un solo marcador y puede ser particularmente útil en la estratificación del riesgo de pacientes con sepsis.