Estudio de rendimiento diagnóstico y análisis de resultados de la secuenciación del exoma clínico en pacientes con discapacidad intelectual.

Abstract

La discapacidad intelectual (DI) se define como una limitación significativa en el funcionamiento intelectual y en la conducta adaptativa que se evidencia a lo largo del desarrollo de un individuo. Su prevalencia es de un 1-3% y afecta al individuo, a su familia, y a la comunidad en la que vive, por lo que es una patología con impacto en salud pública. Las causas pueden ser genéticas, adquiridas, ambientales y socioculturales.

Las causas genéticas son responsables de un 30-50% de los casos, siendo éstas muy heterogéneas (cromosómicas, epigenéticas, monogénicas…). Dentro de las causas genéticas de DI, el 15% son atribuidas a alteraciones cromosómicas y un 25-30% de los casos a causas monogénicas. En los últimos años ha habido una descripción masiva de nuevos genes asociados a DI, de nuevos fenotipos clínicos, así como la identificación de fenotipos atípicos o leves de síndromes monogénicos clásicos, lo que demuestra la dificultad cada vez mayor para la orientación clínica y el abordaje del diagnóstico molecular de estas entidades.

El desarrollo de nuevas tecnologías de diagnóstico genético molecular, como la secuenciación de nueva generación (NGS) permiten el estudio de todo el genoma (WGS) o bien de todo el exoma (WES) y dentro de éste el exoma clínico, con un potencial diagnóstico elevado. Aun así, cerca del 50% de pacientes con DI quedan sin una etiología conocida tras la aplicación de estas tecnologías.

Llegar al diagnóstico etiológico del paciente con DI es muy importante por el impacto que tiene a nivel del individuo, de sus familias y a nivel sanitario y social.

Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue evaluar el rendimiento diagnóstico de la secuenciación del exoma clínico en los pacientes con DI atendidos en la Sección de Genética Médica del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, así como evaluar el impacto económico de su incorporación en la práctica clínica. Secundariamente se quiso evaluar qué variables clínicas podían asociarse a un mayor rendimiento del exoma clínico para establecer un protocolo de diagnóstico eficiente del paciente con DI en la Sección.

Material y métodos: Se realizó un estudio observacional retrospectivo de 188 pacientes con DI valorados en la Sección de Genética Médica del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, en los que se procedió al estudio de exoma clínico en su proceso diagnóstico. Como criterio de inclusión, todos los pacientes debían tener una valoración clínica completa sin detectar una causa que explicara su DI, así como estudio de array-CGH y estudio molecular de X frágil con resultado normal. Se recogieron las variables de interés mediante revisión de las historias clínicas y se realizó un análisis estadístico buscando asociación con la obtención de un diagnóstico molecular en el exoma clínico. Se recogieron también los costes derivados de los estudios genéticos realizados para un análisis económico en relación a la incorporación del exoma clínico en la práctica clínica habitual.

Resultados: Hubo un predominio de pacientes varones (1,8:1). La edad media de los pacientes en su primera valoración fue de 5.2 años. Se detectaron antecedentes familiares de primer grado de DI en el 24% y consanguinidad en el 15%. El 45.2% fueron clasificados como DI moderada y el 83.5% se trató de DI sindrómica. Se obtuvo un rendimiento del exoma clínico en la población de estudio de un 34%. En el análisis realizado, no se detectó asociación entre ninguna de las variables clínicas con un mayor rendimiento del exoma. La detección de rasgos dismórficos fue la variable que más se acercó a la significación estadística. No hubo diferencias en cuanto a rendimiento diagnóstico del exoma según las distintas clasificaciones establecidas (gravedad de la DI o si se trató de DI aislada o sindrómica), aunque sí hubo un porcentaje algo más elevado de diagnósticos en la DI moderada (41.6%) y sindrómica (39%).

Se observó una amplia heterogeneidad genética, con detección de variantes causales en 59 genes distintos, siendo el 63.5% variantes nuevas no descritas en la literatura. La mayoría fueron detectadas en genes con herencia autosómica dominante (62.5%) y en la mayoría de los casos ocurrieron de novo (90%). En caso de obtener un resultado molecular, la presencia de consanguinidad se asoció con la detección de variantes en un gen con herencia autosómica recesiva. El porcentaje de variables de significado incierto fue considerable (46.2%) al realizar un abordaje individual del exoma clínico. Tras estudio de segregación en progenitores el 17.2% se clasificaron como patogénicas, lo que contribuyó con un 7.4% al rendimiento diagnóstico final. El 53.2% de los diagnósticos detectados fueron entidades difícilmente orientables por el clínico.

Se observó un acortamiento del tiempo al diagnóstico y una disminución de costes respecto a los estudios diagnósticos del 62% con la incorporación del exoma clínico en el proceso diagnóstico de los pacientes. Discusión: El rendimiento diagnóstico del exoma clínico para determinar la base molecular de la DI (34%) fue significativo y similar al descrito en otros estudios publicados, lo que lo respalda como herramienta diagnóstica útil en el paciente con DI. En la literatura se describen rendimientos similares tras la aplicación de WES o WGS, por lo que en la práctica asistencial es más eficaz la utilización del exoma clínico.

La amplia heterogeneidad molecular identificada, así como el predominio de variantes genéticas causales en genes con herencia dominante de novo coinciden con publicaciones previas. El estudio de segregación de las VOUS es imprescindible para su correcta interpretación y clasificación en caso de no realizar un abordaje del estudio mediante trio.

Ninguna de las variables analizadas mostró asociación con un mayor rendimiento del exoma; este hecho junto con que más de la mitad de los diagnósticos obtenidos no se hubieran podido orientar clínicamente, y el acortamiento del tiempo al diagnóstico y la disminución de costes demostrada tras la utilización del exoma clínico, demuestra la importancia de incorporarlo en el proceso diagnóstico del paciente con DI de forma precoz.